Investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) han conseguido erradicar en ratones el adenocarcinoma ductal de páncreas, el tipo más común y agresivo de este cáncer, mediante una terapia combinada de tres fármacos que evita la resistencia al tratamiento y no presenta efectos secundarios relevantes.
El estudio, el primero en lograr la curación completa en modelos experimentales, fue desarrollado por las científicas del CNIO Vasiliki Liaki y Sara Barrambana, primeras autoras del trabajo, junto con Carmen Guerra, coautora principal. Los resultados fueron publicados en la revista PNAS.
Durante la presentación del estudio, Mariano Barbacid, director del Grupo de Oncología Experimental del CNIO y presidente de honor científico de la Fundación CRIS Contra el Cáncer, dio a conocer los hallazgos en una rueda de prensa acompañado por Carmen Guerra, la presidenta de la fundación, Lola Manterola, y la soprano Cristina Domínguez, paciente de cáncer de páncreas.
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El adenocarcinoma ductal de páncreas es el cáncer pancreático más frecuente y el de peor pronóstico, ya que suele detectarse en etapas avanzadas. Como consecuencia, solo alrededor del 5 % de los pacientes sobrevive más de cinco años tras el diagnóstico. En España, cada año se registran más de 10 mil 300 nuevos casos, en un contexto donde no existen terapias específicas eficaces.
“Desde 1981, cuando todavía no se conocían las bases moleculares del cáncer, se ha avanzado mucho”, señaló Barbacid. Sin embargo, añadió que “en el caso del páncreas lo conocemos muy bien, pero todavía no podemos hacer nada más allá de la quimioterapia actual”, un tratamiento que “desgraciadamente no sirve para muchos pacientes”.
La mutación que origina este tipo de cáncer es el oncogén KRAS. Aunque ya existen fármacos capaces de bloquear su acción, su efectividad es limitada, ya que el tumor desarrolla resistencia tras algunos meses de tratamiento.
Una estrategia para bloquear las resistencias del tumor
Frente a las terapias que actúan únicamente sobre KRAS, el grupo liderado por Barbacid optó por una estrategia múltiple dirigida a tres puntos clave del crecimiento tumoral: las proteínas KRAS, EGFR y STAT3, responsables tanto del desarrollo del cáncer como de la aparición de resistencias.
La terapia fue probada en 18 ratones, a los que se les implantaron células tumorales procedentes de seis pacientes. Doscientos días después de finalizar el tratamiento, 16 seguían vivos, libres de enfermedad y sin efectos adversos.
El avance es el resultado de años de investigación previa. En 2019, el CNIO logró frenar el cáncer en ratones al eliminar las dianas EGFR y RAF1, aunque con limitaciones. “Solo la mitad de los tumores respondieron y cuando superaban los 100 mm³ ninguno reaccionó”, recordó Barbacid.
Durante seis años adicionales, el equipo identificó STAT3 como una nueva diana, una proteína implicada en procesos como la proliferación celular, la supervivencia y la inflamación. Con ello, desarrollaron una terapia triple contra STAT3, EGFR y RAF1, que permitió mantener a los ratones 300 días libres de tumor, aproximadamente la mitad de la vida de un ratón, según explicó el investigador.
Para el tratamiento se utilizó daraxonrasib, un inhibidor de KRAS aún no aprobado por la FDA; afatinib, empleado en determinados cánceres de pulmón, y el degradador de proteínas SD36.
Los próximos pasos
De cara al futuro, Barbacid detalló que la hoja de ruta del equipo contempla optimizar la terapia, probarla en otros modelos de ratón con distintas alteraciones genéticas, analizar las metástasis para identificar con precisión a los pacientes que podrían beneficiarse, y estudiar su impacto en el microambiente tumoral.
Para avanzar en esta línea, el investigador hizo un llamamiento a cirujanos y patólogos para que envíen muestras de pacientes al CNIO, ya que, subrayó, “nos queda mucho por hacer”.
